Walter, a világ legnagyobb Muppet-rajongója. Amikor megtudja, hogy a gonosz olajmágnás Tex Richman (Chris Cooper)le akarja rombolni a Muppet Színházat, testvérével, Garyvel (Jason Segel) és annak barátnőjével, Maryvel (Amy Adams) elhatározzák, megszerzik a színház megmentéséhez szükséges 10 millió dollárt és összehozzák A Valaha Volt Legnagyobb Muppet Jótékonysági Akciót. A Muppetek azonban szétszéledtek, mind saját útjukat járják: Topi Maci egy renói kaszinó tribute bandájában, a Moopetsben játszik, Miss Röfi teltkarcsú-divatszerkesztő a párizsi Vouge-nál, Animal egy Santa Barbara-i klinika dühterápiás kezelésén vesz részt, Gonzó pedig feltörekvő építőipari vállalkozó. Elindulnak tehát, hogy összetrombitálják a régi bandát és egy utolsó show-ra összeállítsák a régi csapatot.