A Dead Space: Aftermath cselekménye tulajdonképpen az első rész végkifejlete után veszi fel a fonalat, a történések helyszíne pedig az az USG O'Bannon, melynek legénysége az USG Ishimurán történtek kiderítését kapta feladatul, így közvetlenül nem is, közvetve azonban elég sok utalással találkozunk majd, ami Isaac Clarke-ra, túlélésének körülményeire és az első rész történetének magjára koncentrál.